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伟哥专利无效案北京一中院一审判决全文

2008-06-28 来源: 作者: 评论: 点击:
核心提示:中华人民共和国北京市第一中级人民法院行 政 判 决 书 (2004)一中行初字第884号 原告辉瑞爱尔兰药品公司(PFIZER IRELAND PHARMACEUTICALS),住所地爱尔兰

  出乎意料的是,现己发现,所公开的这些化合物在治疗勃起机能障碍方面作用。另外。这些化合物可以口服,从而避免了在阴茎海绵体内用药的不便。因此,本发明涉及用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或含有它们中存在的药物组合物制造用于治疗或预防雄性动物。包括人勃起机能障碍的药物,

  

  优选的一组式(I)化合物是其中的R1是H、甲基或乙基;R2是C1-C3烷基;R3是C2-C3 烷基或烯丙基;R4 是任选被OH、NR5R6、CN、CONR5R6或C02R7取代的C1-C2烷基,任选被NR5R6取代的乙酰基,任选被NR5R6取代的羟乙基,任选被OH 或NR5R6取代的乙氧甲基,CH=CHCN,CH=CHCONR5R6,CH=CHC02R7,CONR5R6,C02H,Br,NR5R6,NHS02NR5R6,NHS02R8,S02NR9R10,或是均可任选地被甲基取代的吡啶基或咪唑基;R5和R6各自独立地为H、甲基或乙基,或者与它们所连接的氮原子一起形成一个哌啶子基、吗啉代、4-N(R11)哌嗪基或咪唑基,其中该基团可任选地被甲基或OH 取代;R7是H 或叔丁基;R8是甲基或CH2 CH2 CH2 NR5R6;R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成一个哌啶子基或4-N(R12 )哌嗪基,其中该基团可任选地被NR13R14或CONR13R14取代;R11是H,甲基、苄基、2-羟乙基或乙酰基;R12是H、C1-C3烷基、(羟基)C2-C3烷基、CSNR13R14或C(NH)NR13R14;R13R14各自独立地是H或甲基。

  一组更优选的式(I)化合物中,R1是甲基或乙基;R2 是C1-C3烷基;R3是乙基、正丙基或烯丙基;R4 是CH2 NR5R6、COCH2 NR5R6 、CH(OH)CH2NR5R6、CH2OCH2CH3、CH2 OCH2 CH2 OH、CH2 OCH2 CH2 NR5R6、CH=CHCON(CH3)2、CH=CHCO2R7、CONR5R6、CO2H、Br、NHSO2NR5R6、NHSO2 CH2 CH2 CH2 NR5R6、SO2NR9R10、2-吡啶基、1-咪唑基或1-甲基-2-咪唑基;R5和R6  与它们所连接的N原子一起形成一个哌啶子基、4-羟基哌啶子基、吗啉代、4-N(R11)哌嗪基或2-甲基-1-咪唑基;R7是H或叔丁基:R9和R10与它们所连接的N原子一起形成一个4-氨基甲酰哌啶子基或4-N(R 12)哌嗪基;R11是H、甲基、苄基、2-羟乙基或乙酰基;R12是H、C1-C3烷基、2-羟乙基或CSNH2.。

  特别优选的式(I)化合物中,R1是甲基或乙基,R 2 是正丙基,R3是乙基、正丙基或烯丙基,R4 是COCH2NR5R6、CONR5R6、SO2NR9R10 或1-甲基-2-咪唑基,R5和R6与它们所连接的N原子一起形成一个吗啉代或4-N(R11)哌嗪基,R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成一个4-N(R12)-哌嗪基,R11是甲基或乙酰基,R12是H、甲基、2-丙基或2-羟乙基。

  特别优选的个别的本发明化合物包括: 

  5-(2-乙氧基-5-吗啉代乙酰苯基)-1 -甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮;

  5-(5-吗啉代乙酰基-2-正丙氧苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮;

  5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮;

  5-[2-烯丙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮;

  5-{2-乙氧基-5-[4-(2-丙基)-l-哌嗪基-磺酰基〕苯基}-l-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮;

  5-{2-乙氧-5-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基磺酰基]苯基}-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮;

  5-{5-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基磺酰基]-2-正丙氧苯基}-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d〕嘧啶-7-酮;

  5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮;

  5-[2-乙氧基-5-(1-甲基-2-咪唑基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d〕嘧啶-7-酮。

  在EP-A-0463756和EP-A-0526004中叙述了式(I)化合物及其药学上可接受的盐、它们的制备方法、测定它们的抑制cGMP PDE 和cAMP PDE 活性的体外试验法、它们的药物组合物及人类使用时的服药途径。

  进行了预备性研究以便分离和鉴定人类阴茎海绵体的环状核苷酸PDE ,海绵体的舒张导致了阴茎勃起。关于对底物的专一性、对活化剂的响应和抑制剂敏感性的研究已证实,人类阴茎海绵体含有三种明显不同的PDE 酶。

  由IIAM(Pennsylvania )得到新鲜的冷冻人类阴茎。将组织在室温下解冻,从阴茎上分割下阴茎海绵体,得到约2~4g组织,按下述进行分离步骤。将组织在含250mM蔗糖,1mM EDTA、0.5mM PMSF(苯甲基磺酰氟化物)和20mM HEPES(N-羟乙基哌嗪-N’-2一乙烷磺酸酯)的冰冷的等渗缓冲液(pH7.2,35ml)中粗略地切碎,混合物用一台Silversen混合器/乳化剂进行短暂的(1分钟)处理。用带有聚四氟乙烯捣锤的均化器管制备均化物,在4℃和100,000xg 下离心60分钟以得到可溶的级分。将10ml高速离心后的清液加在Pharmacia Mono Q阴离子交换柱(床体积lml)上,该柱子用含1mM EDTA、0.5mM PMSF和20mM HEPES、pH为7.2的缓冲液(色谱缓冲液)平衡。然后用5倍床体积的色谱缓冲液洗柱子,接着用连续梯度的0-500mM NaCl(总体积3 5 ml)洗脱PDEs,收集1ml各级分。

  用500nM cGMP或500nM cAMP 作为底物分析柱子各级分的PDE活性。还在1μM未标记的cGMP存在下测定cAMP PDE活性,在10mM CaC12和10单位/ml牛脑调钙蛋白存在下确定所选级分的PDE活性。将合适的级分汇总,在研究期间于4℃贮存。

  抑制作用研究一直采用浓度为5O0nM的底物进行。所有的抑制剂均溶在二甲基亚砜中,在3xl0-10至1xl0-4M的范围内按半对数增量构成浓度—响应曲线。用生物统计的S形曲线拟合算法计算出IC50值。

Tags:伟哥  无效  
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